Ab 1699 studierte Wolff zunächst Theologie, später kamen Mathematik und Physik hinzu. 1703 habilitierte er in diesen Fächern in Leipzig. Ab 1706 war er Professor der Mathematik und Physik in Halle und hielt auch philosophische Vorlesungen. Seine pietistischen Gegner erwirkten 1723, dass Wolff vom König Friedrich Wilhelm I. seines Amtes enthoben wurde, weil er angeblich ein
«Religionsfeind und Determinist» sei. So ging Wolff ausser Landes und wurde 1723 Professor in Marburg. Als Friedrich II. den preussischen Thron bestieg, rief er Wolff zurück nach Halle, wo diesem ein Lehrstuhl für Natur- und Völkerrecht angeboten wurde.
Unter dem Einfluss von Descartes und der Spätscholastik ging Wolff daran, die Philosophie von Leibniz in eine systematische Fassung zu bringen, die sich leichter unterrichten lässt. Die Intentionen von Leibniz verschob er dabei aber an einigen wichtigen Stellen. Wolff übertrug die mathematisch-logische Methode auf alle Wissenschaften, um so die für die Mathematik geltenden Standards von Gewissheit allgemein zu erreichen. Die Philosophie bestimmte er als «Wissenschaft aller möglichen Dinge» mit der Ontologie und der Logik als Grundlagen. In seiner speziellen Metaphysik ging es um die Welt, die Seele und Gott. Die Welt ist nach Wolff eine Reihe veränderlicher Dinge, die nach mechanischen Gesetzen aufeinander folgen. Die Seele galt ihm als das Vermögen der Vorstellungskraft. Die leibnizsche Monadenlehre führte Wolff nicht weiter, sondern ersetzte sie durch den altbekannten Dualismus zwischen materieller Körperwelt und immaterieller Seele. In seiner Theologie unterschied er zwischen der natürlichen Religion und der Erkenntnis durch Offenbarung. Doch an Leibniz' umstrittenem Satz, die bestehende Welt sei die beste aller möglichen Welten, hielt Wolff fest: Auch er war der Auffassung, alles in der Welt folge zweckmässig der Absicht Gottes, was ihm den Spott Voltaires eintrug. Wolff erneuerte den kosmologischen und den ontologischen Gottesbeweis. In der Naturrechtslehre versuchte Wolff, positive Rechtssätze von metaphysischen Prinzipien deduktiv abzuleiten. Der oberste Zweck eines Staatswesens sei das Gemeinwohl. Wolff sprach sich für die freie Entfaltung des Individuums in einem nach Vernunftgesetzen geordneten Rechtsstaat aus, den er am ehesten im Ideal des aufgeklärten Absolutismus verwirklicht sah.
Die sogenannte leibniz-wolffsche Philosophie beherrschte nur kurze Zeit die deutsche Philosophie bis sie von Kants Kritizismus abgelöst wurde. Zu den Wolffianern zählten u.a. Reimarus, Gottsched, Baumgarten, Mendelssohn und der frühe Herder. Wolffs Bedeutung liegt in der Systematisierung der rationalen Philosophie, der Weiterentwicklung einer deutschen Terminologie und der Verbreitung philosophischer Bildung.